L’utilizzo degli agonisti del recettore del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1 RA) in donne in età fertile è in rapida espansione, alimentato dal crescente impiego di questi farmaci nel trattamento dell’obesità e del diabete di tipo 2. Mentre le evidenze sui benefici metabolici e cardiovascolari di semaglutide, liraglutide e altri GLP-1 RA sono ormai consolidate, le implicazioni del loro utilizzo in epoca preconcezionale e durante la gravidanza rimangono un territorio ancora in gran parte da esplorare. Tre recenti pubblicazioni su JAMA gettano nuova luce su questo tema critico, rivelando un aumento significativo dell’uso di GLP-1 RA nel periodo postpartum e sollevando importanti questioni sulla sicurezza dell’interruzione pregravidica di questi trattamenti.
Uno studio danese condotto su oltre 382.000 gravidanze tra il 2018 e il 2024 ha documentato un incremento esponenziale nell’uso di GLP-1 RA nei primi 182 giorni dopo il parto, passando da valori trascurabili a 173 prescrizioni ogni 10.000 nascite nel secondo trimestre del 2024 (1). L’analisi rivela che il 97% delle prescrizioni dal 2023 in poi riguardava semaglutide, con l’89% costituito da Wegovy, la formulazione approvata specificamente per la perdita di peso. La maggior parte delle utilizzatrici presentava sovrappeso o obesità prima della gravidanza, mentre solo il 23% aveva una diagnosi documentata di diabete, suggerendo che l’indicazione principale fosse la riduzione ponderale piuttosto che il controllo glicemico.
Parallelamente, uno studio americano condotto presso il Mass General Brigham su quasi 150.000 gravidanze ha evidenziato conseguenze preoccupanti dell’interruzione dei GLP-1 RA prima o durante la gravidanza (2). La ricerca, che ha confrontato 448 gravidanze esposte a GLP-1 RA nei tre anni precedenti il concepimento con 1.344 gravidanze non esposte ma con caratteristiche simili mediante propensity score matching, ha riscontrato un aumento medio del peso gestazionale di 3,3 kg nel gruppo esposto rispetto ai controlli. Questo incremento si è tradotto in un rischio superiore del 32% di aumento ponderale eccessivo. Le conseguenze cliniche non si sono limitate al peso: le gravidanze esposte hanno mostrato un rischio aumentato del 34% di parto pretermine, del 30% di diabete gestazionale e del 29% di disturbi ipertensivi della gravidanza. Curiosamente, nonostante l’aumento di peso gestazionale, non è emersa una differenza significativa nel rischio di neonati grandi per l’età gestazionale, sebbene il percentile medio del peso alla nascita fosse leggermente superiore nel gruppo esposto. Questi risultati appaiono coerenti con quanto osservato negli studi di discontinuazione dei GLP-1 RA al di fuori della gravidanza, dove è ben documentato un rapido recupero ponderale dopo l’interruzione del trattamento. La sovrapposizione temporale tra il periodo di rebound weight gain post-discontinuazione e la gravidanza potrebbe spiegare l’eccessivo aumento di peso gestazionale osservato.
Tuttavia, un editoriale di accompagnamento firmato da Carolyn Cesta e colleghi del Karolinska Institutet solleva un’importante questione metodologica: confrontare le donne che hanno interrotto i GLP-1 RA con controlli matched per BMI periconcentrico (ovvero dopo la perdita di peso indotta dal farmaco) risponde alla domanda prognostica per i clinici che seguono queste pazienti, ma non fornisce informazioni sul bilancio rischio-beneficio complessivo dell’iniziare una terapia con GLP-1 RA prima di una gravidanza pianificata. Per rispondere a questa seconda domanda cruciale sarebbe necessario confrontare le pazienti con controlli matched per BMI pre-trattamento, un approccio concettualmente simile a quello adottato negli studi sulla chirurgia bariatrica.
Le evidenze attuali presentano quindi un quadro complesso. Da un lato, l’interruzione dei GLP-1 RA per la gravidanza, come raccomandato dalle attuali linee guida che ne controindicano l’uso in gestazione sulla base di studi di tossicità animale, sembra associarsi a un aumento del rischio di complicanze materne. Dall’altro, non esistono ancora dati sufficienti per valutare se e in che misura la perdita di peso ottenuta con questi farmaci prima del concepimento possa compensare o superare i rischi legati alla loro interruzione. Quanto alla sicurezza fetale diretta, un ampio studio multinazionale ha recentemente escluso un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori con l’esposizione periconcezionale ai GLP-1 RA in donne diabetiche, ma i dati su altri outcome rimangono limitati e parzialmente contraddittori. La comunità scientifica è concorde nel ritenere urgente l’acquisizione di dati più solidi, preferibilmente da grandi studi osservazionali basati su dati real-world che includano informazioni dettagliate sul BMI pre-trattamento, sulla durata e tempistica dell’esposizione, e su outcome materni e neonatali a breve e lungo termine. Nel frattempo, per le donne che utilizzano GLP-1 RA e pianificano una gravidanza, appare fondamentale un counseling individualizzato che consideri il timing ottimale dell’interruzione, strategie per mitigare il rebound ponderale mediante interventi comportamentali intensificati, e un monitoraggio stretto durante la gravidanza per intercettare precocemente eventuali complicanze.
Bibliografia
1. Bliddal MNohmie GDamkier PPottegård A. Increasing Postpartum Use of GLP-1 Receptor Agonists. JAMA 2025; doi:10.1001/jama.2025.20947.
2. Maya JPant DFu Y, et al. Gestational Weight Gain and Pregnancy Outcomes After GLP-1 Receptor Agonist Discontinuation. JAMA 2025; doi:10.1001/jama.2025.20951.
3. Cesta CEHutcheon JAJohansson K. Guiding Obstetric Care and Treatment Decisions for Women With Prior GLP-1 Receptor Agonist Use. JAMA 2025. doi:10.1001/jama.2025.19841.
