Una revisione sistematica con network meta-analisi pubblicata sul BMJ ha messo a confronto benefici e rischi di 19 farmaci per il sovrappeso e l’obesità, restituendo un quadro in cui ai risultati più marcati sulla perdita di peso si associano generalmente più eventi avversi e interruzioni del trattamento (1). Il lavoro, coordinato da Kailei Nong del West China Hospital, Sichuan University (Chengdu, China) nell’ambito dell’iniziativa BMJ Rapid Recommendations, ha incluso 262 trial randomizzati controllati per un totale di 99.791 partecipanti (età mediana 49 anni, 63,3% donne, BMI mediano 34,7), con un follow-up mediano di 26 settimane.
L’obesità colpisce oltre 890 milioni di adulti in tutto il mondo e contribuisce a circa 4 milioni di decessi ogni anno. Il panorama terapeutico è cambiato rapidamente con l’introduzione di trattamenti come gli agonisti del recettore del GLP-1 e tirzepatide. Rispetto alla sola modifica dello stile di vita e a un anno di trattamento, con evidenza da moderata ad alta certezza, i farmaci più efficaci sulla riduzione percentuale del peso corporeo sono risultati tirzepatide (differenza media -14,9%; IC 95% -16,0 a -13,9) e la combinazione cagrilintide-semaglutide (CagriSema, -14,8%; -16,9 a -12,7), seguiti da semaglutide orale (-10,9%), orforglipron (-9,9%), semaglutide sottocutanea (-9,8%) e fentermina-topiramato (-8,1%).
Alcuni agenti di più recente sviluppo come ecnoglutide, mazdutide e retatrutide hanno mostrato riduzioni simili o superiori (-13,1% a -14,6%), ma con evidenza di bassa o molto bassa certezza. Un dato che gli autori dell’editoriale di accompagnamento, Hamlet Gasoyan e Michael Rothberg della Cleveland Clinic (Cleveland, USA) segnalano come potenzialmente sorprendente per clinici e pazienti è che la semaglutide orale non ha prodotto una perdita di peso superiore rispetto alla formulazione sottocutanea.
Sul fronte degli esiti che vanno oltre il peso, la semaglutide sottocutanea è risultata l’unico farmaco associato a una riduzione della mortalità per tutte le cause (rischio relativo 0,81; IC 95% 0,72-0,93, alta certezza) e dell’infarto miocardico (0,72; 0,61-0,85, alta certezza), sulla base soprattutto di trial di esito cardiovascolare condotti in popolazioni ad alto rischio. Semaglutide sottocutanea (0,43; 0,21-0,84) e tirzepatide (0,49; 0,27-0,88) hanno inoltre ridotto il rischio di scompenso cardiaco, mentre solo la semaglutide sottocutanea ha mostrato una probabile riduzione della progressione di malattia renale (0,80; 0,65-0,98, certezza moderata). Nessun farmaco ha ridotto in modo convincente l’insufficienza renale, e nessuno ha migliorato la qualità di vita a un anno oltre la soglia di rilevanza clinica minima prestabilita (10 punti; tutte le differenze osservate inferiori a 5 punti).
I benefici maggiori sono andati di pari passo con un carico di eventi avversi più elevato. Il rischio assoluto di interruzioni del trattamento per eventi avversi in un anno è variato da 19 casi ogni 1.000 persone con orlistat a 94 con orforglipron, restando comunque simile per la maggior parte dei farmaci. Gli eventi gastrointestinali sono risultati più frequenti con naltrexone-bupropione, semaglutide orale, orforglipron e tirzepatide, mentre l’affaticamento è aumentato in modo marcato con naltrexone-bupropione (aumento assoluto di 331 casi per 1.000 persone/anno) e, in misura minore, con orforglipron e CagriSema. Tirzepatide, pur essendo il farmaco più efficace nel ridurre la massa grassa, è risultato anche quello associato alla maggiore perdita di massa magra.
Come sottolineano Gasoyan e Rothberg nel loro editoriale, resta da chiarire se i benefici cardiovascolari e renali osservati con semaglutide sottocutanea e tirzepatide siano un effetto di classe o specifico delle singole molecole: i trial in corso sulle terapie di più recente generazione, più orientati a questi esiti, potranno fornire risposte più solide. Gli editorialisti evidenziano inoltre che la network meta-analisi, non avendo avuto accesso ai dati individuali dei partecipanti, non ha potuto identificare i fattori che modificano l’efficacia nel singolo paziente, sebbene altre evidenze suggeriscano una risposta eterogenea in base a sesso, presenza di diabete di tipo 2 e persistenza al trattamento.
Gli stessi autori e autrici dello studio segnalano come limiti principali la durata relativamente breve della maggior parte dei trial, con pochi che superano i due anni, elemento che limita le conclusioni su sicurezza a lungo termine, qualità di vita ed esiti cardiovascolari e renali; l’assenza di dati a livello individuale; la scarsità e la bassa certezza dell’evidenza per diversi farmaci di recente sviluppo; e la possibile scarsa rappresentatività delle popolazioni arruolate rispetto ai pazienti della pratica clinica reale, spesso caratterizzati da maggiore comorbidità e minore aderenza. Nella discussione sono stati richiamati anche i dati di una revisione sistematica su 37 studi che documentano una ripresa di peso di circa 0,4 kg al mese dopo la sospensione della terapia farmacologica, con ritorno al peso basale in circa 1,7 anni: un elemento che richiama l’attenzione sulla necessità di un trattamento prolungato e di un adeguato supporto clinico.
Per la pratica, gli editorialisti concludono che la scelta del farmaco dovrebbe restare individualizzata, bilanciando l’entità della perdita di peso attesa con il profilo di rischio cardiovascolare e renale del paziente, il carico di eventi avversi, la disponibilità e i costi. Attualmente la semaglutide sottocutanea resta l’unico farmaco con evidenza di riduzione di mortalità ed eventi cardiovascolari maggiori, un dato che può orientare la scelta nei pazienti a più alto rischio, mentre tirzepatide e CagriSema restano le opzioni con il maggior effetto sul peso per chi privilegia questo obiettivo.
Bibliografia
1. Nong K, Shi Q, Xie X, et al. Comparative effects of drugs for adults with overweight or obesity: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2026;394:e372161. doi: 10.1136/bmj-2026-372161
2. Gasoyan H, Rothberg MB. Comparing benefits and harms of obesity drugs: a step towards individualised obesity care. BMJ 2026;394:e725349. doi:10.1136/bmj-2026-725349
