I risultati dello studio di fase III ICONIC-LEAD, pubblicati sul New England Journal of Medicine, portano nuove evidenze sull’efficacia di icotrokinra, primo peptide orale mirato sviluppato per bloccare selettivamente il recettore dell’interleuchina-23 (IL-23) nel trattamento della psoriasi a placche da moderata a severa in adulti e adolescenti.
Lo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 684 partecipanti di età pari o superiore ai 12 anni con caratteristiche cliniche ben definite: superficie corporea interessata ≥10%, punteggio PASI (Psoriasis Area and Severity Index) ≥12 e punteggio IGA (Investigator’s Global Assessment) ≥3. I pazienti sono stati assegnati in rapporto 2:1 a ricevere icotrokinra alla dose di 200 mg una volta al giorno fino alla settimana 24 oppure placebo fino alla settimana 16, seguito dal passaggio a icotrokinra. Gli endpoint co-primari erano rappresentati dalla risposta IGA 0/1 (punteggio di 0 o 1 con riduzione ≥2 punti rispetto al basale) e dalla risposta PASI 90 (riduzione ≥90% del punteggio PASI rispetto al basale) alla settimana 16.
I risultati dimostrano una superiorità statisticamente significativa di icotrokinra rispetto al placebo: alla settimana 16, il 65% dei partecipanti trattati con icotrokinra ha raggiunto la risposta IGA 0/1 contro l’8% del gruppo placebo, mentre il 50% ha ottenuto la risposta PASI 90 rispetto al 4% del placebo (P<0,001 per entrambi i confronti). Particolarmente rilevanti sono i dati relativi alla clearance cutanea completa, con il 33% dei pazienti in trattamento attivo che ha raggiunto un punteggio IGA di 0 versus l’1% del placebo, e il 27% che ha ottenuto la risposta PASI 100, contro meno dell’1% dei controlli (P<0,001 per entrambi).
I tassi di risposta hanno mostrato un miglioramento progressivo anche dopo la settimana 16, consolidandosi alla settimana 24. Per quanto concerne la sicurezza, il profilo si è rivelato favorevole: la percentuale di partecipanti con almeno un evento avverso è stata del 49% in entrambi i gruppi fino alla settimana 16, con nasofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori come eventi più comuni. L’incidenza degli eventi avversi aggiustata per l’esposizione è rimasta coerente attraverso la settimana 24.
Il meccanismo d’azione di icotrokinra si basa sul blocco selettivo del recettore dell’IL-23, una citochina chiave nell’infiammazione immunomediata, caratteristica della psoriasi a placche. L’IL-23, componente dell’asse IL-23/Th17, ampiamente studiato nella patogenesi della psoriasi, induce la proliferazione delle cellule Th17 pro-infiammatorie che rilasciano citochine quali IL-17, IL-22 e TNF-α, contribuendo alla formazione delle placche psoriasiche. Icotrokinra si lega al recettore con un’affinità picomolare a singola cifra, dimostrando una potente inibizione selettiva della segnalazione dell’IL-23 nelle cellule T umane. A differenza degli anticorpi monoclonali già disponibili che inibiscono selettivamente l’IL-23 (come guselkumab, risankizumab e tildrakizumab), icotrokinra rappresenta il primo approccio orale a questa via terapeutica, offrendo potenziali vantaggi in termini di praticità di somministrazione e compliance del paziente.
Lo sviluppo di icotrokinra si inserisce nel contesto dell’evoluzione terapeutica della psoriasi, che negli ultimi due decenni ha visto il passaggio da immunosoppressori aspecifici come ciclosporina e metotrexato ai farmaci biotecnologici mirati. Dopo gli anti-TNF-α e gli inibitori dell’IL-17, la classe degli inibitori dell’IL-23 ha dimostrato elevati tassi di efficacia e profili di sicurezza favorevoli con regimi posologici vantaggiosi.
Il programma di sviluppo clinico ICONIC di icotrokinra comprende diversi studi di fase III oltre a ICONIC-LEAD, tra cui ICONIC-TOTAL per la psoriasi che colpisce aree ad alto impatto come cuoio capelluto e genitali, ICONIC-ADVANCE 1 e 2 che hanno confrontato icotrokinra con placebo e con deucravacitinib (inibitore orale della TYK2), e ICONIC-ASCEND che valuterà il confronto con ustekinumab iniettabile. Icotrokinra è inoltre in fase di studio nell’artrite psoriasica attiva (ICONIC-PsA 2) e nella colite ulcerosa attiva da moderata a grave (studio di fase IIb ANTHEM-UC), estendendo il potenziale terapeutico a diverse patologie mediate dall’IL-23.
Gli autori dello studio concludono che il blocco selettivo del recettore dell’IL-23 mediante icotrokinra ha prodotto un’incidenza significativamente superiore di clearance cutanea alla settimana 16 rispetto al placebo in adulti e adolescenti con psoriasi a placche da moderata a severa. Sottolineano tuttavia che saranno necessari dati a più lungo termine per fornire una comprensione più completa del profilo beneficio-rischio di icotrokinra.
