Il New England Journal of Medicine ha ritrattato lo studio registrativo di fase 3 ADVOCATE su avacopan, il farmaco approvato nel 2021 per il trattamento della granulomatosi con poliangioite (GPA) e della poliangioite microscopica (MPA), le due principali forme di vasculite associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (1). La decisione arriva al termine di un’indagine della Food and Drug Administration (FDA) statunitense che ha rilevato, nei termini usati dall’agenzia e riportati da Chris Baraniuk sul BMJ, una “manipolazione” dei dati dello studio (2).
Secondo la ricostruzione della FDA, la valutazione dell’endpoint primario in nove pazienti sarebbe stata rivista nel novembre 2019 dopo l’intervento di personale non in cieco della società ChemoCentryx, sponsor originario del farmaco, in un momento successivo alla chiusura ufficiale della fase in cieco dello studio e al blocco del database. Di queste nove rivalutazioni, cinque hanno riguardato pazienti inizialmente classificati come non in remissione sostenuta a 52 settimane, il cui stato è stato poi modificato in “remissione sostenuta”. Lo studio, condotto su 331 pazienti, aveva riportato nella pubblicazione originale una remissione sostenuta nel 65,7% dei partecipanti trattati con avacopan rispetto al 54,9% del gruppo di confronto trattato con prednisone. La rivista ha dichiarato che la modifica delle valutazioni non era stata dichiarata nell’articolo e risultava incompatibile con la corretta conduzione della ricerca; la richiesta di ritrattazione è stata avanzata da due degli autori accademici dello studio stesso.
In una lettera indirizzata all’azienda farmaceutica Amgen – che nel 2022 ha acquisito ChemoCentryx per circa 3,7 miliardi di dollari – il Centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci (CDER) della FDA ha contestato all’azienda di aver occultato e descritto in modo scorretto informazioni su tempi e modalità con cui il database dello studio è stato sbloccato, analizzato e modificato. Il danno epatico era già stato segnalato come rischio di sicurezza nella domanda di approvazione originaria, e il team di revisione primario aveva espresso “preoccupazioni significative” sull’efficacia del farmaco ancora prima di conoscere la modifica delle valutazioni dell’endpoint. Lo scorso marzo la FDA aveva inoltre segnalato 76 casi di danno epatico da farmaco in pazienti trattati con avacopan, sette dei quali confermati con biopsia come sindrome da scomparsa dei dotti biliari (vanishing bile duct syndrome); tutti e sette i pazienti sono stati ospedalizzati e tre sono deceduti.
Le ricadute regolatorie si sono estese all’Europa: a fine giugno l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha raccomandato la revoca dell’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco, con il comitato per i medicinali per uso umano che ha definito i dati dello studio ADVOCATE “scorretti e fuorvianti” e i dati post-marketing “non sufficienti a dimostrare i benefici del farmaco”. Amgen ha reso noto di aver avviato in modo proattivo una rivalutazione indipendente e completamente in cieco dei risultati dell’endpoint primario di ADVOCATE, i cui esiti saranno condivisi con la FDA entro il 29 luglio, termine fissato dall’agenzia per la presentazione di documentazione a supporto di una possibile audizione. L’azienda continua a difendere il farmaco richiamando ulteriori studi e dati di real world evidence su oltre 8.000 pazienti; avacopan resta per ora sul mercato statunitense.
La vicenda ADVOCATE si configura dunque come un caso di integrità della ricerca con ricadute dirette sulla disponibilità clinica del farmaco: la sospensione europea è già stata raccomandata, mentre negli Stati Uniti l’esito dipenderà dagli sviluppi del confronto tra FDA e Amgen nelle prossime settimane.
Bibliografia
1. Retraction: Jayne DRW et al. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis, N Engl J Med 2021;384:599-609; pubblicato online il 29 giugno. doi:10.1056/NEJMe2608684
2. Baraniuk C. Trial paper is retracted as FDA keeps scrutiny on controversial vasculitis drug. BMJ. 2026;394:e100221. doi:10.1136/bmj-2026-100221
