Dagli Stati Uniti — dove da quasi vent’anni non viene approvato alcun nuovo farmaco per la dipendenza da nicotina — arrivano dati promettenti dal trial ORCA-3, recentemente pubblicato su JAMA Internal Medicine. Il trial – condotto per confermare i risultati del precedente ORCA-2 – era uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo che ha valutato l’efficacia e la tollerabilità della citisina, un agonista parziale dei recettori nicotinici α4β2, somministrata a 3 mg tre volte al giorno per sei o dodici settimane (1).
I partecipanti erano ritenuti idonei se fumavano dieci o più sigarette al giorno al momento del reclutamento, se avevano un valore di monossido di carbonio nell’aria espirata pari o superiore a 10 ppm e se erano pronti a fissare una data per smettere di fumare. Il trial, condotto su 792 fumatori (età media 52 anni; 55,4% di sesso femminile, numero di sigarette medio giornaliero 20,4) ha messo a confronto tre gruppi: uno trattato per dodici settimane con citisina, uno ha ricevuto il placebo per dodici settimane e l’ultimo è stato trattato con citisina per sei settimane e con placebo per le restanti sei.
L’outcome primario, ovvero l’astinenza dal fumo confermata biochimicamente alla fine del trattamento, è risultata significativamente più elevata per entrambi i gruppi trattati con citisina rispetto al placebo: per quanto riguarda il trattamento di sei settimane, 39 partecipanti del gruppo citisina (14,8%) contro 16 del gruppo placebo (6,0%) erano rimasti astinenti durante le settimane da 3 a 6 (odds ratio [OR], 2,9; 95% CI, 1,5-5,6; p < 0,001). Per il trattamento di dodici settimane, 80 partecipanti nel gruppo citisina (30,3%) contro 25 nel gruppo placebo (9,4%) erano rimasti astinenti nelle settimane dalla nove alla dodici (OR, 4,4; 95% CI, 2,6-7,3; p < 0.001).
Anche l’esito secondario, l’astinenza continua fino a ventiquattro settimane, è stato più alto nei gruppi citisina rispetto al placebo. Nel gruppo citisina a 6 settimane, 18 partecipanti (6,8%) erano astinenti durante le settimane da 3 a 24 rispetto a 3 partecipanti (1,1%) nel gruppo placebo (OR, 6,3; 95% CI, 1,8-34,6; p < 0.001). Per il gruppo trattato con citisina per 12 settimane, 54 partecipanti (20,5%) erano astinenti nelle settimane da 9 a 24 rispetto a 11 partecipanti (4,2%) nel gruppo placebo (OR, 5,8; 95% CI, 2,9-12,4; p < 0.001).
Questi risultati, coerenti con quanto già osservato in ORCA-2, hanno confermato non solo l’efficacia del trattamento, ma ne rafforzano il razionale farmacologico. Il calo del desiderio nicotinico, misurato tramite la scala Brief Questionnaire of Smoking Urges (QSU-Brief), è risultato più marcato nel gruppo citisina rispetto al placebo già nelle prime sei settimane (−15.2 vs −12.0 punti; p<0.001). Tale effetto è stato osservato anche in soggetti che non hanno raggiunto l’astinenza completa, suggerendo comunque una riduzione significativa del consumo complessivo di nicotina. Il profilo di sicurezza si è presentato favorevole, con eventi avversi comuni lievi o moderati quali insonnia, sogni anomali, nausea e cefalea. Le interruzioni del trattamento per eventi avversi sono state rare (1,7%), e non sono emerse differenze significative rispetto al placebo.
Il profilo farmacocinetico favorevole, l’origine vegetale, la possibilità di somministrazione orale in tre dosi fisse giornaliere, insieme alla ridotta incidenza di effetti collaterali gravi, fanno della citisina un candidato per ampliare le alternative terapeutiche per risolvere la dipendenza da nicotina. Rimane ora da verificarne l’efficacia nel mondo reale, con popolazioni più eterogenee e in contesti clinici meno controllati, oltre all’efficacia del farmaco per gli utilizzatori di sigarette elettroniche – come suggerito anche da un recente trial in corso di svolgimento (ORCA-V1).
Vanno comunque considerate alcune limitazioni metodologiche dello studio: il campione scelto ha presentato una bassa rappresentatività etnica, e sono stati esclusi soggetti con comorbidità psichiatriche attive, recente instabilità cardiovascolare o uso recente di cannabinoidi, pertanto l’estensione dei risultati a popolazioni cliniche complesse richiederà ulteriori verifiche. Inoltre, la durata del follow-up (24 settimane) ha limitato di molto le conclusioni sulla sostenibilità dell’astinenza per intervalli temporali più lunghi.
Bibliografia
1. Rigotti N A, Benowitz, N L, Prochaska J L et al. Cytisinicline for Smoking Cessation. The ORCA Phase 3 Replication Randomized Clinical Trial.
